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异速缩放比例及其在毒理学和健康风险评估中的应用

Little Pro于2019-10-20 浏览: 更新时间:2019-11-16

异速生长结垢是毒理学和健康风险评估中非常重要的概念。 它通常用于种间剂量外推,并根据动物毒理学数据确定人类的安全剂量。 在本文中,我们将向您简要介绍异度缩放比例以及如何在健康风险评估中使用它。

什么是异速缩放比例?什么是异速缩放比例?

我们经常从动物研究中获得未观察到的不良反应水平(NOAELs)最低观察到的不良反应水平(LOAELs) ,并使用它们来估算人类的安全剂量水平,例如DNELADIRfD通过将NOAEL或LOAEL除以总体评估/ 不确定性因子(UF) 。 默认的安全系数为100 ,它同时考虑了种间差异(2.5 x 4)和种内差异(3.16 x 3.16)。

不确定因素世卫组织

实际上,在选择适当的不确定性因素时,我们需要考虑更多因素,例如测试动物与人之间的实际毒物动力学和毒物代谢动力学差异(即,代谢率)。 例如,对狗和猴子的NOAEL和狗或猴子的NOAEL应用相同的不确定性因素来推断人的安全剂量水平可能不合适,因为狗和猴子与人类更相似,并且较小的不确定性因素是合理的。 有时我们还需要根据其他动物的毒理学数据来估计1只动物的安全剂量水平。 在这种情况下,我们需要了解不同动物之间更实际的差异,而不是应用默认的不确定性因素。

引入异形缩放以解决此问题。 它指的是生理速率或数量对一种动物相对于另一种动物的相对生长和大小(质量或体积)的缩放比例。 根据公认的科学,毒理学相关性的影响是由基础代谢率驱动的,因为它会影响生理过程,例如心输出量,血流量以及肝和肾的灌注,进而影响大多数化学物质的清除/清除。 。 欧盟委员会和美国EPA均建议使用BW3 / 4标度。 毒理学的这种关系可以写成:


等毒剂量<->生理过程= ax BW ^(3/4),其中:

a是常数,BW是体重。


异度缩放的示例

现在,让我们使用异度缩放原理将大鼠(体重:0.25kg)中的2.5mg单剂量缩放至人(体重= 70kg)。 人体摄入量或口服剂量的比例将为:


标定人体剂量(mg)= 2.5 x(70 / 0.25)^(3/4)= 170 mg


标定的人剂量等于2.4 mg / kg体重 (= 170mg / 70 kg)。 请注意, 单位对于缩放非常重要 。 在进行BW3 / 4缩放时,我们始终使用绝对摄入或暴露(以mg为单位,而不是以mg / kg bw为单位)。

让我们为狗做另一种运动(单剂量剂量为2.5mg,体重:20kg)。 标定的人类剂量将为9.25mg或0.13mg / kg bw (9.25mg / 70kg)。


标定人体剂量(mg)= 2.5 x(70/20)^(3/4)= 9.25 mg


上面的关系可以简单地写成:


标定人体剂量(mg)=动物剂量(mg)x(BWh / BWa)^(3/4)


我们将很快使用它。

异度缩放比例因子

在健康风险评估中,更常见的是使用基于体重的剂量水平(mg / kg体重)来估算安全剂量水平。 让我们对比例的人剂量(以毫克为单位)和动物剂量(以毫克为单位)使用不同的表达式来稍微改变前面的方程式。


标定人体剂量(mg / kg)* BWh =动物剂量(mg / kg)* BWa x(BWh / BWa)^(3/4)


然后我们可以得到以下等式:


标定人体剂量(mg / kg)=动物剂量(mg / kg)x(BWh / BWa)^(-1/4)

=动物剂量(以mg / kg计)/ [(BWh / BWa)^(1/4)]


您还记得我们如何通过在开始时以总体不确定性因素为基础通过潜水动物剂量水平(以mg / kg为单位)来获得估计的人类安全剂量吗? 现在您可以看到不确定性因子中的1实际上是异速缩放比例因子,可以将其写为:


异度缩放比例因子=(BWh / BWa)^(1/4)


异度缩放比例因子在风险评估中的应用

异度缩放比例因子是要考虑解决实验动物数据与人类状况之间差异的不确定性因素之一。 与人类相比,欧洲化学品管理局(European Chemicals Agency)已针对不同物种计算出不同的异形比例因子(请参见下表)。 通过将各个评估因子简单相乘即可获得总评估因子。

异度缩放

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请注意:在实验动物研究中将剂量表示为浓度(例如,以空气中的mg / m3,饮食中的ppm或饮用水中的mg / l)表示的情况下,不应应用异速比缩放因子。已经根据异形原理进行了缩放。 但是,一旦将浓度(例如,饮食中的ppm)转换为剂量(例如,mg / kg /天),便可以使用异度缩放比例因子。 异速缩放也不适用于局部效果。

参考文献

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标签: 主题 -CRA毒理学和健康风险评估

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